人工肾的未来:走向便携和微型化(译)

作者 添加时间 2011/12/9 点击次数 20980

Ronco, Nefrologia, 2011
大连市中心医院  高恺译 杨荣利校

摘要:透析研究的新方向包括治疗治疗成本更低,家庭疗法和简化血液净化方法。这些目标可能要通过利用新兴的学科,例如微型化、微流体技术、纳米技术在人工肾领域改革来实现。这项研究可能会使透析进入新时代,新的挑战包括可移动性、便携性,甚至可植入装置。虽然我们还没有实现,但是最近发表的一系列新论文,展示出有趣而且很有前景的可穿戴的超滤系统(WUF)和可穿戴的人工肾(WAK)。一些人工肾应用体外血液净化的方法,另外一部分人工肾应用腹膜透析的方法(ViWAK和AWAK)。值得一提的是在体内水分过多和充血性心力衰竭的时候可使用可携带的超滤系统进行治疗(WAKMAN),这一系统有助于实现院外治疗,并减少并发症和提高耐受性。在可携带式人工肾的研究中取得了新的发现,例如可应用于新生儿的血滤系统(CARPEDIEM)。新生儿实际上是典型的能从透析微型化中受益的。我们希望通过协作努力,使佩戴式人工肾称为一个现实,而不是一个梦想。

介绍
    随着终末期肾病(ESKD)患者的逐渐增加,肾脏替代治疗的需求快速增长。血液透析与腹膜透析表现出可靠的治疗形式,可以为患者提供显著而持久的生存时间。但是,由于血液透析是间歇进行的,体液和电解在透析期内和间期移动,导致一定程度的非生理性。腹膜透析是唯一真正模仿肾脏治疗,因为它提供了一种可持续性的肾脏替代治疗,该治疗可以平稳地移除体液和纠正尿毒症异常,耐受性好。虽然透析疗法对于发达地区是一种常规治疗,但是对于欠发达的地区却仍然是一个挑战。同时,即使透析是在配备精良仪器的透析中心进行,患者的生活质量仍然不高,日常生活明显受限。
最后但同样重要的是,在某些国家,只有私人保险或扶持可以支付的医疗单位,才提供透析治疗。总之,尽管我们认为透析是一种被认可的常规治疗,在地球上的某些地区,这种治疗常常不能得到或者只能部分得到,因为它昂贵,患者无力承担。这种治疗可能效果明显,但是仍会限制患者的移动和正常生活。因此,什么是若干年后步入下一代人工肾治疗的挑战呢?我们建议透析应更简单,使该治疗可以大规模开展和廉价,可以使所有需要该治疗的患者能够得到治疗,最终该治疗应该达到便携式或可穿戴式,可以不限制患者的移动。最后一方面回到先前提到的一点,可以移动的透析意味着非固定护理、家庭护理和最终自主护理。这转而意味着一个更简单和更廉价的治疗,减少用于大型透析中心的花费,而将费用集中用于单个患者及其临床所需。

透析的财政问题
    慢性病的经济负担是所有公共保健服务的主要问题。对终末期肾病患者透析服务日益增长的需求正面临一个真正的问题,即在各个国家这种治疗方法不能提供给所有患者。在世界的大部分地区可能需要构想出一种更便宜、更简单的透析护理。大医院只能提供最初的和并发症的管理。尽管腹膜透析液的供应在一些地区非常昂贵而且很难生产,但腹膜透析仍是一种潜在的治疗方法。其他的解决方法可以通过创新来实现,如吸附疗法、微小便携式或可佩戴的透析方法,这些设备只需要很少的水就可以完成。这项技术尚未成功,但它可以代表在未来几年的研究目标,因此,我们需要作出努力,创造出新型的、效能价格合算的设备。使这种设备能够以合理的价格投入到大规模的应用中。这种创新可能使透析每天甚至连续进行,而且还不会对已经不足的卫生财政投入增加负担。

人人享有透析治疗
    在发达的国家及发展中国家,人口结构正在发生变化。在这所谓的发达国家,老年人常常是孤苦伶仃,各方面都得自己照顾自己。为了追求更好的、更高的回报的工作,家里的青年人背井离乡,传统的家庭观念已经被摧毁。而在发展中国家,家庭仍是紧密不分离的,但这样就需要更多的物质及金钱,因此所有的青年人都得离家出去找工作。在这样的环境下,健康护理人员开始负责为那些需要昂贵复杂治疗的孤单老人提供服务。一种简单透析治疗是尽量可以使患者自己掌握治疗方法,一种可控技术性并发症的简易的治疗提供的自我治疗可以减少治疗费用,适合在家庭推广。

透析时间
    虽然新试验是日夜持续透析,但是当前的肾脏替代治疗还分为三期。这种模式依然受生活质量、发病率和死亡率的限制。最近几年,有数百篇的外文报道称,如果透析治疗越早越持久,其治疗效果也会有显著提高。健康人的肾脏每周168小时进行血液滤过。显然,每周进行12小时的血液透析是不够的,最终降低生活质量及引起发病-死亡率升高。随着患者从传统的每周三次透析到每日透析治疗,有报道称这种方法能够显著提高患者的生活质量(例如,放宽饮食及液体限制等)。同时,也降低了治疗成本、并发症、生理症状、入院率及住院率。
有报道称,每日透析可以提高血容量,不再补充磷酸盐,无钠潴留,增加食欲及营养物质,减少高血压,减少降压药的应用,无高钾血症,降低发病率及死亡率,无骨质破坏,贫血发生率减少,无代谢性酸中毒、减少心血管疾病及卒中发生,提高血清白蛋白水平。每日透析能够在大范围开展是不可能的。很多患者不情愿在家中进行透析,一方面原因是没有专业的护士和技术人员来指导他们进行透析治疗,另一方面政府也不愿意承担这部分额外的透析费用。而且,还要寻找一种持续的透析方法,使ESKD病人能够获得足够透析剂量,进而提高透析效率,同时也减少人力支出和降低成本。

便携式和微型化透析设备
    持续性透析允许明显的高剂量治疗,但是不能在现今的技术下实施。机器太重,必须靠近墙上的插座,并需要很多水,因此急需技术上的突破,去改善每天或持续性透析。而持续非卧床腹膜透析至今还没研制成功。解决体外血液透析的便携式问题使得每天夜间治疗简单易行。然而,这些方法至今都未成功,原因是复杂技术和很难给每个患者使用的不现实的设备,限制了其在一个大规模基础的运用。新一代设备的发展,使得通过简单的输送系统可以持续性携带及工作,带来了新的可能性。这些系统被称为便携式人工肾脏,最近已经被试验了。想想如果着眼于这些设备系列的研究,透析治疗可能会变得更简单、便宜,并带来重要的临床益处,因为在保证治疗的连续性同时,允许患者移动和提供给患者更多康复的机会。

携带式人工肾的发展是一项技术挑战
    可穿戴人工肾(WDD)的开发需要ESKD患者临床和技术问题方面更深层次的理论支持,同时还需要ESKD患者为了追求革新,相信“逃出盒子”。
    第一个挑战是要开发出一条适当的血管通路,允许血流速度为100ml/min,这种血流通路不同于慢性透析患者所需要的瘘,但是又能使手术治疗得以实施。因此,这个双导管应该是分离的、新型的,生物材料和皮肤剥离点是可以接受的。在研究这条合适的血管通路时防止感染和凝血将作为首要考虑。简易的连接和拆分应该是其主要的特征之一
    管路的设计应该需要尽可能小的预冲容积,并且需要抗血栓材料以及简易的预冲、血液回流过程。使整个回路过程保持足够的安全,包括空气检测,压力敏感器、视觉、声音警报器。
    这个回路还需要远程控制,这样可以使病人精确地进行和传送预定的程序治疗。操作参数和传送数据的设置应该通过专门的简易的软件界面来显示。
    透析器应该要轻巧,大小应为常规透析器的十分之一。其清除速率应该在超滤过率的20ml/min范围内,抗血栓形成膜对于减少血液凝固是比较理想的。
    整个装置应该是便携的,因此要独立于电源插座。一个24小时工作的装置将会耗掉很多的能量,因此装备足够的能量才能有效的运行。然而,今天轻便、有效的能量、有效的耗材的电池和燃料电池是可以利用的,它们应该用于这种连续工作的便携装置。
    对于透析液也应该是小容量的,因此,这就需要这种小容量透析液不断的回收再利用。在透析中,一种商业中经常用的有效的吸收剂系统可以使用几十年,它需要重新装置和净化介质,低于500cc的透析液应消毒和纯化。
    病人应该能够携带这一装置,并且在进行日常生活时应该是随身携带、不容易被碰撞。因此这就需要轻巧、人类环境改造的设计,这样使该装置不易引起他人的注意,并且适用于其躯体轮廓。另外,这样可以减少ESKD患者的医疗费用和医疗人力资源。WAK将会用于连续的肾脏替代治疗,24小时,一周7天持续工作。它还能传递透析的剂量。如果装置出现磨损其有效性也如同正常的装置。
    这一装置可以将液体稳固地从血管中清除,与人体正常肾脏生理清除的能力是相似的。尽管病人会从胃肠道很摄入多液体,但是利用该装置医生能够使患者保持正常血容量。另外,过多的液体清除对高血压患者控制血压也有利。超滤液中钠的含量与血浆中式一直的。每天清除1.5-2升的液体可以使13.5-18g盐清除出去。这样不仅可以很好的控制血压,同时也可以放宽ESKD患者对盐的摄入。
    这一装置的治疗可以提高患者的生活质量和摄入的营养。钾和磷的清除也可以放宽对两种元素的摄入。尽管这项技术的长期有效性对患者带来的利益的很大的,但是还需要完美特殊的临床研究来论证。
设计WAK应用于临床将会成功,许多改革和创新可能都是来源于一些特别的研究和对该领域或者其它发达领域的仔细调查,在一些情况下,对过去的更新和对历史的完整评估是很重要,有帮助的。

先前的经验
    透析的革命产生了精密的技术装备。然而,在透析治疗早期一些研究者尝试了不同途径,真正的可穿戴式发展或便携式透析设备,模仿原生肾,所以患者可以治疗每天24小时,允许自由饮食和液体摄入量。虽然有许多报道的“可穿戴”血液透析装置,这些一般是指对血液过滤循环通路,往往采用留置股动脉和股静脉导管和/ 或动静脉瘘最早的尝试可以追溯到Kolff等在20世纪60年代。许多肾脏病研究者随后试图建立一个真正的可穿戴设备,这将让病人开展正常的日常活动,或去上班,而同时接受治疗 。早期的开拓者都面临许多技术问题,包括血管通路,抗凝,以及任何此类设备的可靠性。较早的一些设备中使用的动脉血供应,而那些使用静脉血供的需要一个血泵,以及电力设备。通常,这些设备缺乏安全功能,即简单地绑在大腿,没有连接断开报警,或空气检测监控,只具有非常基本容量控制。很多精密的设备通过碳吸附罐回收超滤液。然而,这些开创性的尝试离真正可穿戴的人工肾还很远,他们沉重巨大而且清除率低。直到最近随着微型泵的发展,这些早期的开拓者所研究的具有潜在效益的可穿戴式血液透析和/或血液过滤装置才成为可能。

最近的进展和临床应用
    基于过去的研究和今天的技术,WAK 取得了发展,最近我们报道了我们的经验 ,可穿戴式超滤装置,在实验中患者可以在走路,移动的同时接受治疗。在一项研究中病人从医院走了出来,到邻近的公园,同时可以接受治疗。因此,这一概念的可行性得到了证实。2010年10月在维琴察,最近的一次小型化可穿着设备会议上,出现了一系列的相关报道,包括我们自己的进展。 
  
可穿戴的超滤(WUF)
    在北美和欧洲有症状的充血性心力衰竭患者在持续增加。由于心排量减少,导致自发的通过神经激素活性增加来代偿动脉灌注下降,而这反而进一步导致心排量减少,肾脏消化道供血减少。这会造成肾功能减退和利尿剂抵抗。提倡腹膜透析和血液透析作为充血性心力衰竭和其他的液体潴留状态的附加治疗。80年代早期 Kramer设计了简单的超滤设备来移除多余的水。这需要动脉通路,通过静水压驱动血流通过滤器形成超滤。设计充血性心力衰竭患者可以使用的超滤设施花费了超过25年时间。然而这种设备是用于短期的在院患者。制造一种真正的可穿戴的设施,使患者可以在移动时得到治疗,使院外治疗成为可能,很多工程师在进一步完善Kramer的设计。为了能移动,患者需要一个双腔中心静脉导管,小型化的血泵,精确的电池驱动的泵来调节超滤,还需要输入肝素抗凝。聚砜膜滤器被制成腰带装缠绕在腰部。这套设施总重2.51磅,最近有报道6位容量过负荷患者首次使用了可穿戴的血滤设备进行了6小时治疗。血流速116毫升每分钟,超滤速度在120-288毫升每小时之间,平均清除钠离子151毫摩尔,更重要的是在治疗中,所有患者都保证了循环的稳定。在传统的间断血液透析中一个主要的问题是透析中的低血压。这会导致肾脏进一步的缺血,损伤。与传统透析相比较,这套设备通过持续工作,可以以缓慢的,以小时记的速度来转移液体,血管外间隙的液体可以持续的补充到血管内。这样就避免了循环的不稳定。通过调节心衰患者前负荷,心功能曲线达到starling曲线的顶点,心排量增加,动脉灌注增加,患者再一次对利尿剂敏感了。这一设备的完善使有症状的充血性心力衰竭患者在院外治疗或一日入院治疗成为可能。
Vicenza 工作组在最近的会议中展示了一个充血性心衰移动治疗的设备,项目名称叫做WAKMAN(如下图). 这一系统的基础是微型化的循环通路,超滤设施固定在背心上,包括滤出泵,控制装置,遥控装置,废液袋,长期供电的电池。这套设备可以持续工作8-24小时,可以方便地由患者穿戴。小的双腔导管连接在循环通路上,血流速在50-80毫升每分钟。超滤率为2-10毫升每分钟,并且可有医生或患者根据自身情况调节。

可穿戴的人工肾(WAK)
    直到最近才有真正的可穿戴的血液透析设备的研究发表。在研究中,8名慢性血液透析患者使用了这种设备4-8小时不等。设备穿着在腰上,重量5公斤。血泵和其他泵是由标准电池驱动的。液体转移速度由超滤泵精确控制,同传统血液透析一样,在进入空气或循环通路断开时会安全的停止血泵。设备使用标准的血管通路,瘘或中心静脉导管。在一例中,动脉导管断开,在传统透析中血泵还会运转,而这套设施感知到了动脉端断开,血泵停止了。动脉导管被立即重新插入,而没有明显的失血,治疗继续进行。在另外两例,肝素注入量比预先设计减少发生管路堵塞。和传统间歇透析一样,这套设施需要恰当的抗凝。透析液通过3个吸附罐持续再生,包括尿素酶,活性炭,氢氧化锆和磷酸锆。透析液定期检测氨的水平来确定吸附罐是否饱和。血液和透析液流速很慢(传统间歇透析的三分之一)分别为59和 47毫升每分钟。当然溶质的清除速度也较传统透析慢得多。尿素氮清除速度为23 ml/min,肌酐清除率为21 ml/min。尽管一分钟一分钟的清除很慢,类似ICU中持续动静脉透析,设备被设计的尽可能的延长使用时间。如果可穿着的透析设备能每天使用,将潜在地改善尿素清除率(Kt/V=6.0),高于传统的一周三次的间断透析。除了尿素氮和肌酐的清除,beta-2微球蛋白的清除也要评估。beta-2微球蛋白的清除大概是尿素氮的50%的和肌酐的55% 。最近的血液透析研究提示beta-2微球蛋白的清除对预测患者存活时间非常重要。适当的血液透析治疗不仅仅是小分子溶质的清除,更重要的是通过观察 beta-2微球蛋白的清除所反映的中分子物质的清除。可穿着透析在一定程度上好于传统间歇透析。这可能是由于透析器内的血液透析滤过的程度是由由血泵产生的压力决定的。血泵在设计上不同于常规血液透析机的血泵,不是滚动泵,而是由两个腔组成 ,一个腔用于血液,另一个腔用于透析液。当血液腔充满的时候,透析液腔是空的,反之也成立。这种模式就产生了同传统透析不同的血流和透析液的压力来源。很显然,这套设施还处于早期的发展阶段,通过改进血泵的设计,增加血泵容积或仅仅通过增加血流速还可以提高清除率。

Vicenta 可穿戴人工肾(ViWAK)
    最近,有文章报道了慢性肾功不全患者使用的可穿戴的腹膜透析的结构和工作原理,这个系统叫做ViWAK。
    ViWAK系统包含双腔腹膜导管,透析液流出管,小型化的旋转泵,透析液再生循环通路,该系统已经过测试,以20毫升每分钟的速度消耗12升的置换液。测量四小时和十小时肌酐、β- 2微球蛋白和血管生成素。吸附罐包含polystirenic树脂能完全清除β- 2微球蛋白和血管生成素。离子交换树脂除能完全清除尿素和肌酐。最后的结果是11.2升净溶质清除。
    该系统的使用方法如下:腹膜腔在早晨置入新鲜的2升PD置换液, 2小时后,当透析液/血浆的平衡达到约50%时,自循环系统被激活,速度是20毫升/分。之后自循环停止,如果需要的话腹腔内注入适量的葡萄糖以完成超滤。2小时后,排出透析液,换成2升萄聚糖,进行一整夜进一步的超滤。
    所以这套系统每日24小时工作,能提供15-161每天,一周100-110升的肌酐和β- 2微球蛋白的清除。患者比CAPD减少了透析液更换的数量,比APD使用更少的液体。可以提供吸附罐饱和的信息,以及流量和压力,使远程无线控制成为可能。目前的结构有些问题仍然有待解决,包括一个额外的注入葡萄糖和碳酸氢根的系统,一个减少纤维蛋白吸附到吸附剂的系统,最后一个更复杂的吸附剂,以确保完全去除包括尿素等小分子的实现。总之,可穿戴的腹膜透析系统成为一种可能的替代APD或CAPD 的选择。

儿童透析机(CARPEDIEM)
    CARPEDIEM能极好的满足新生儿和体重2-10公斤儿童的精确地安全的肾脏替代治疗。这一系统有极低的预充量(包括循环管路和滤器15毫升)。低血流速(20-80毫升/分钟)低滤出比(UFR = 1-8 ml/min),能精确到0.1毫升/分钟的液体平衡,为达到这一目的应用了专门的技术。这是在小型化可穿戴血液净化研究应用的一个典型的例子。纳米技术,微机械技术,微流体力学将进一步帮助这一技术的发展。

结论
    新的血液净化系统必须满足这些特点:即使在经济受限的地区也能有广泛的应用,他必须足够简单从而使患者自己可以操作。他必须便携或可穿戴,从而使患者可以自由行动。一旦具备了这些特点,这种治疗的优势就会显示出来,最近的实践表明,尽管在技术上还存在一些需要改进的地方,但可穿戴的人工肾已经距离我们很近了。技术上的挑战需要通过研究和革新来克服。这些方法也有助于其它领域的发展,例如儿童透析和危重病人的治疗。微型化和抗栓涂层是近期可能实现的最重要的进展。在这一领域还有很多问题,科学的进步会逐一解决这些问题。不积跬步无以至千里。

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