尸检评估柏林标准诊断急性呼吸窘迫综合征的准确性

作者 韩继斌 摘译 邱海波、刘玲校 添加时间 2013/11/21 点击次数 5985

 

COMPARISON OF THE BERLINDEFINITION FOR ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME WITH AUTOPSY

Am J Respir Crit Care Med. 2013 Apr 1;187(7):761-7

 

Arnaud W. Thille1,3, Andrés Esteban1, Pilar Fernández-Segoviano2, José-Maria Rodriguez2, José-Antonio Aramburu , Oscar Peñuelas , Irene Cortés-Puch , Pablo Cardinal-Fernández , José A. Lorente1, Fernando Frutos-Vivar1.

 

一、研究背景

() ARDS的柏林标准

AECC共识会议的ARDS诊断标准,对于氧合标准、急性肺损伤与ARDS的鉴别、急性肺损伤的时间标准都存在一些不确定性,而且在胸腔摄片评分结果的判读上也存在一些变异性,为完善这一标准,欧洲急危重症医学学会于2011年在德国柏林组建了一个专家小组来拟定ARDS新定义,希望在1994年美国-欧洲共识会议(AECC)所提出定义的基础上进一步完善。并且通过来自7个中心2个大规模数据集共计4,457例患者的meta分析进行了经验验证。依照新的柏林定义,根据氧合水平对ARDS患者进行分类,轻度(PaO2/FIO2= 201~300 mmHg);中度(PaO2/FIO2=101~200 mmHg),重度(PaO2/FIO2100 mmHg)。缺氧越严重,病死率就越高,幸存者接受机械通气的时间也越长。轻度、中度和重度ARDS患者的死亡风险分别为27%32%45%,幸存者接受机械通气的中位时间分别为5天、7天和9天。

() 弥漫性肺泡损伤(DAD

ARDS的形态学标志为弥漫性肺泡损伤(DAD),包括透明膜、水肿、细胞坏死或纤维化。然而,其他与急性呼吸窘迫综合征类似的疾病,不伴有典型的DAD组织学特征。

()研究目的

对符合临床ARDS标准的患者,比较尸检时存在或不存在DAD,评价柏林标准在诊断轻度、中度和重度ARDS时的准确性。

二、方法学

()患者选择

该研究对Universitario de Getafe医院的ICU1991-2010年所有的死亡患者进行了临床尸检,该ICU共有18张床位,所有患者的尸检均由其直系亲属签署知情同意书。排除了器官捐赠的患者和依法强制尸检的患者。

(二)病历回顾和数据收集

2位对尸检结果不知情的重症医师,对病历进行了回顾性分析,以明确患者死亡时,是否满足ARDS临床诊断标准。研究者记录了人口学变量(年龄,性别和入住ICU时的病情严重程度评分),入住ICU和机械通气的原因,机械通气的时间,ARDS发病危险因素的日期。患者被认为有肺急性呼吸窘迫综合征的危险因素,如果患者诊断为肺炎,误吸,吸入或肺挫伤,则认为存在ARDS的肺内危险因素,如果患者有败血症,休克,多发性创伤或输血,或胰腺炎的诊断,则认为存在ARDS的肺外的危险因素,研究者收集了机械通气设置(潮气量,呼吸频率,吸气峰压,PEEPFIO2),动脉血气分析结果和死亡前48小时内的X线胸片结果。由于在整个研究期间没有测量平台压,我们计算潮气量除以吸气峰压减去PEEP作为动态顺应性。

由于在这20年间机械通气模式发生了明显变化,特别是使用了小潮气量的保护性通气策略,研究者分两个时间段,分别为1991年到2000年和2001年至2010年,比较了机械通气设置和有ARDSDAD风险的患者比例。

对于死亡时符合ARDS临床诊断标准的患者,研究者同时收集了患者满足ARDS标准的持续时间,即ARDS发病和死亡之间的时间,同时记录了死亡模式。如果死亡前6小时期间,收缩压持续低于90mmHg,研究者认为难治性休克是与死亡相关的临床综合征,在死亡前6小时内血氧饱和度持续低于85%,研究认为顽固性低氧血症。

(三)弥漫性肺泡损伤(DAD)的病理诊断标准

患者死亡后72小内进行弥漫性肺泡损伤的病理诊断,从胸廓中取出肺脏,福尔马林固定,48小时后切片,显微镜下观察。研究者从每个肺叶和肉眼观察有损伤的部位收集了样本。两位病理学家分别对每个样品进行分析,当意见不一致时,由第三位病理学家确定。

DAD的诊断标准包括存在透明膜,同时伴下列几项中的至少一项:肺泡内水肿,肺泡型I细胞坏死,II型肺泡细胞(立方细胞)逐渐增殖覆盖了无肺泡毛细血管的肺泡膜,成纤维细胞和肌成纤维细胞或组织间质纤维化(812)。在场的透明膜定性评估(是或否),定性评估有无透明膜的存在(有或无),如果患者肺脏有透明膜的存在,即使只有一个肺叶存在透明膜,患者也被归类为DAD,急性肺炎的组织学诊断标准包括间质和肺泡间隙有明显中性类细胞浸润,特别是在终末细支气管周围。

(四)数据统计分析

所有的数据均以均数(±标准差)或95%的置信区间[95CI]来表示。尸体检验存在DAD的患者,认为其真正患有急性呼吸窘迫综合征,研究者使用柏林标准作为ARDS的临床诊断标准,根据临床标准计算出了手术的指标,包括灵敏度,特异性和似然比。研究者评估了柏林标准的准确性,同时评估了ARDS的严重程度和持续时间对DAD发生率的影响,采用卡方检验比较比例数据和定性资料,使用非配对t检验比较定量资料。 P<0.05被认为有统计学差异。

三、研究结果

()患者一般资料

我们分析了20年间的712例尸体解剖1991-2010),其中有448例患者存在急性呼吸窘迫综合征的危险因素(图1)。共366例符合ARDS柏林标准的患者,的356例,其中4914%)被归为轻度ARDS14140%)为中度ARDS16646%)为重度ARDS。急性呼吸窘迫综合征患者的一般特征见表1。与因心源性肺水肿而被排除的患者相比,ARDS患者的肺损伤更严重,肺脏的重量较重,更容易出现DAD

 

 

() ARDS临床诊断标准的灵敏度和特异度

448例存在ARDS危险因素的患者中,163例患者(36%)的尸检结果符合DAD的病理标准,只有4例存在DAD的患者不符合ARDS的临床诊断标准。ARDS组织病理诊断与临床诊断之间的一致性,及计算出的手术指标(见表2

使用DAD作为参考标准,在整组尸检患者中,ARDS的柏林临床诊断标准的灵敏度和特异度分别为89%(95CI84-93%)和63%(95CI59-67%)。

对于任何有ARDS危险因素的患者,灵敏度提高到了98%(95CI94-99%),但特异度下降到了31%(95CI26-36%)。ARDS柏林诊断标准的特异度上升到46%(95CI40-52%)。

使用DAD或肺炎作为参考标准,对于任何有ARDS危险因素的患者,柏林标准的灵敏度和特异度分别为88%(95CI83-91%)和37%(95CI30-45%)。对于中度和重度的ARDS,柏林标准的特异度增加至58%(95CI51-65%)。

在符合ARDS临床诊断标准的所有患者中,45%的患者存在DAD62%DAD患者同时存在肺炎的病理改变。在197例符合ARDS诊断标准的患者,病理为肺炎(N =9749%),肺脓肿(N= 63%),肺结核(N = 31.5%),癌浸润(N= 115.5%),肺动脉栓塞(N = 94.5%),(N = 94.5%),急性肺水肿,肺出血(N =126%),间质性肺炎/纤维化(N=94.5%),严重的肺气肿(N= 147%),27例患者没有发现任何肺脏病变(14%)。

(三)ARDS的严重程度、危险因素和持续时间对DAD发生率的影响

呼吸系统弹性和肺脏重量的改变取决于ARDS的严重程度(表E1)。严重ARDS患者呼吸系统的顺应性较低,他们的肺脏重于轻度和中度ARDS患者(P <0.001)。

DADARDS的严重程度呈明显相关,轻度ARDS12%(6/49),中度ARDS40%(56/142),重度ARDS58%(97/166)(各组之间的P < 0.01)(图2)。DAD或肺炎在轻、中和重度ARDS的比例分别为57%(28/49),47%(94/141)和88%140/166)(三组之间,P <0.01)。ARDS的起源对DAD的发生率没有影响,DAD在肺源性和肺外源性ARDS的发生率分别是49%(71/145)和42%(88/211)(P =0.18)。

较长时间满足ARDS临床标准的患者,尸检发现DAD的可能性较高(图3)。DAD在符合ARDS标准小于72小时和大于72小时的患者中的发生率分别为27%62%(P0.01),满足ARDS标准大于72小时,同时被归类为重度ARDS的患者,DAD的发生率为69% (79/114)(图4)。

                            

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(四)DAD的发生率在不同时间段的变化

与第一个十年(1991-2000年)期间的患者相比,在第二个十年(2001-2010年)期间,任何有ARDS危险因素的患者,采用了低通气量和高呼吸频率的通气策略(表E2)。与第二个十年(2001-2010年)期间的患者相比,第一个十年(1991-2000年)期间的患者在死亡时,PaO2/FiO2较低,气道峰压较高,呼吸系统的动态顺应性较低,提示第一个十年(1991-2000年)期间的患者,肺损伤的严重程度较重。在有任何ARDS危险因素的患者中,与第二个十年(2001-2010年)期间的患者相比,第一个十年(1991-2000年)期间的患者符合ARDS临床诊断标准的比例高,尸检中发现DAD的比例高(图5)。

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(五)ARDS患者的死亡模式

356 ARDS患者中,死亡模式为难治性休克的共162例(45%),顽固性低氧血症的共39例(11%),顽固性低氧血症合并休克的共32例(9%),撤离生命支持的共75例(21%),心脏骤停的共45例(13%)和脑死亡3例(1%)。严重ARDS的患者,在排除脑死亡和撤离生命支持的患者后,47%的死亡患者与顽固性低氧血症相关(顽固性低氧血症为26%,顽固性低氧血症合并休克为21%)(图6)。

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四、讨论

我们研究发现,柏林标准用于临床诊断ARDS,对诊断DAD有较高的灵敏度,但特异度较低。在满足ARDS临床诊断标准的患者中,尸检发现DAD的患者比例不足50%,满足ARDS诊断标准大于72小时的重度ARDS患者,尸检发现DAD的患者比例为69%

DADARDS的病理学特点,但特异性被其他类似ARDS临床表现的疾病不可避免地改变,这些疾病不伴有相同的病理表现,如细菌或病毒性肺炎,弥漫性间质性肺炎,肺梗死或出血,淋巴管炎或肿瘤浸润。在符合ARDS临床诊断标准但不伴DAD的患者中,50%的患者存在肺炎,尽管没有临床标准来鉴别这两种诊断,显微镜检查很容易分辨肺炎,特点为肺泡内有大量中性类细胞浸润,ARDS的典型病理学特点是出现透明膜病变,并不是所有专家都认为DAD是与ARDS相关的唯一病理改变,一些专家认为肺炎与ARDS可同时存在。在本研究中,在符合ARDS临床标准的患者中,74%的患者存在DAD或肺炎,88%的患者被认为是重度ARDS。相比之下,一些符合ARDS临床标准的患者,在尸检中没有发现任何肺脏病变。

在这种情况下,我们不能排除胸片显示的斑片状模糊影是肺不张病变。事实上,在显微镜检查之前,有必要使用高压使肺脏膨胀,以使塌陷的区域再度膨胀。此外,在分析胸片时,有显着的观察者间变异,可能导致对双侧斑片状病变做出错误解释。事实上,X线胸片可能很难解释,尤其是对于肥胖和大量胸腔积液的患者,可以被错误的解读为双侧病变。

在满足ARDS临床诊断的患者中,只有不到一半的患者存在DAD病变。然而,DAD的比例取决于ARDS的严重程度,同时DAD更多见于重度ARDS。满足ARDS临床诊断标准72小时以上的患者,尸检发现DAD明显增多。尽管进行尸检的中位数时间5天(ARDS发病和死亡之间的时间间隔),对符合ARDS标准小于72小时的患者和符合ARDS标准大于72小时的患者进行比较,发现两组患者的DAD明显不同。在临床实践中,并不是所有ARDS患者,在满足ARDS标准的第一天就能够被发现,大部分ARDS患者需要72小时才能被诊断。因此,超过72小时的重度ARDS患者能够代表一个同质的群体,然而,在前三天内没有透明膜病变,可能是由于病程短。透明膜的形成可能需要23天,导致低估了有DAD病变的真正ARDS患者的比例。

与之前的发现不同,这项研究发现ARDS的起源对DAD的比例没有影响,之前的研究认为,肺源性和肺外源性的ARDS,肺脏的顺应性不同,同时对PEEP的反应也不同。然而,其他研究显示ARDS的起源对PEEP诱导的肺泡复张或对死亡率没有影响。

正如预期的一样,随着时间的推移,呼吸机设置发生了变化,任何有ARDS危险因素的患者,设置的潮气量显着减少。在2000年,一项大型随机对照研究发现,采用小潮气量的机械通气显著降低了ARDS患者的死亡率。有些研究甚至显示,降低潮气量能够防止ICU中的机械通气患者发生ARDS。这种保护性通气策略伴随着DADARDS的发病率降低。在本研究中,研究者首次显示了潮气量和ARDS形态学异常的平行演化。

以前的文献显示顽固性低氧血症占ARDS患者死亡原因的比例不超过20%。然而,顽固性低氧血症是重度ARDS患者死亡的首要原因,提示对这些病人的治疗,应着眼于改善患者的氧合。事实上,俯卧位通气似乎能够更有效地改善严重低氧血症患者的结局,以改善氧合为目标的治疗有助于降低重度ARDS患者的死亡率。因此,ARDS的严重程度可能影响对治疗的反应,在未来的临床试验中,选择患者时应考虑这一因素。

本研究的局限性之一为回顾性识别和归类ARDS患者。然而,即使是前瞻性研究,临床医生也经常未能识别ARDS患者。此外,前瞻性分析胸片不会改善结局。最后,根据ARDS的严重程度(取决于PaO2/FiO2值),回顾性分析不应该改变患者的归类。通过对临床诊断和尸检病理诊断进行比较,能够系统地明确临床错误,此研究的主要不足是对于较轻的重度ARDS患者,病理表现可能不同。

AECC标准相比,柏林标准的灵敏度较高,特异度较低。有几个原因可以解释这种不一致性。首先,在柏林标准中, PaO2/FiO2值在201300mmHg之间即被认为是ARDS,然而,在AECC标准中,被归类为急性肺损伤。鉴于伴DAD的轻度ARDS患者的比例低,特异度降低。其次,在柏林标准中,暂时性的心源性肺水肿被归类为ARDS,而在AECC标准中,如果肺动脉楔压大于18mmHg,则心源性肺水肿不被认为是ARDS。最近的研究显示高的肺动脉楔压与ARDS可同时存在,因此,研究包括了暂时性的心源性肺水肿患者,尽管这组中的存在DAD病变的比例可能较低。第三,与第一个十年期间的患者相比,在第二个十年期间有ARDS危险因素的患者的尸检结果,较少发现存在有DAD的形态学特征,表明特异度较低。第四,在作者之前的研究中,使用“四个象限均有肺泡间隙改变”的影像学标准,同时对患者ICU期间所有的胸片进行了回顾。与前边的相反,在这项研究中,使用了“双侧浸润影”作为影像学标准,只对死亡前48小时内的胸片进行了回顾。突出了明确ARDS诊断的方法学的重要性。在研究组的另外一项研究中,Ferguson et al发现,根据使用的临床标准,特异度变化很大,AECC标准的特异度大约为50%。此外,另外一个研究团队最近发现,由于社区获得性肺炎,对于ARDS患者的特异度仅有35%

DAD作为参考标准,ARDS柏林诊断的特异性相对较差。然而,柏林标准允许确诊没有典型病理改变的轻度ARDS患者,重度ARDS的特征为DAD的比例高,特别是疾病进展3天后,在今后的临床试验中,可以对这一死亡风险高的人群进行针对性研究。

五、结论

组织病理学结果与ARDS的严重程度和持续时间相关,使用修订的柏林标准作为ARDS的临床诊断标准,能够识别超过72小时的严重的ARDS患者,这些患者作为一个同质组,发生DAD的比例较高。

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